Lysosomale Speichererkrankungen besser verstehen - Interview mit Univ. Prof. Thomas Stulnig

 

Lysosomale Speicherkrankheiten können in der Ausprägung ihrer Symptome stark variieren. Alle haben sie jedoch gemeinsam, dass den Betroffenen ein Enzym fehlt oder nur teilweise funktionsfähig ist und es sich um seltene Erbkrankheiten handelt, von denen weniger als 5 von 10.000 Menschen betroffen sind.

Diese rund 50 genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen verlaufen oftmals sehr unterschiedlich. Ein konkretes Augenmerk wollen wir heute auf den Morbus Gaucher, die häufigste lysosomale Speicherkranheit (LSD), den Morbus Fabry, Morbus Pompe sowie MPS (Mukopolysaccharidose) legen.

 

 

Die „Waisenkinder der Medizin“ werden auch deshalb so genannt, weil mitunter der Weg zur adäquaten Therapie ein äußerst langer sein kann. Anders für Universitätsprofessor Dr. Thomas Stulnig,

der an der klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel an der medizinischen Universität Wien Klinik für Innere Medizin III arbeitet und forscht. In einem Interview erläutert er, wie lysosomale Speicherkrankheiten (kurz LSD) effektiv behandelt werden können.

 

Herr Professor Stulnig, was sind sogenannte lysosomale Speichererkrankungen und wie kann man sie denn behandeln?

 

Antwort: Als lysosomale Speicherkrankheiten werden bestimmte Formen von angeborenen Stoffwechselerkrankungen bezeichnet. Bei den betroffenen Patienten fehlt aufgrund eines genetischen Defekts ein bestimmtes Enzym oder es ist nicht ausreichend vorhanden. Je nachdem, um welchen Enzymmangel es sich handelt, spricht man z.B. von Morbus Gaucher, Morbus Fabry, Mukopolysaccharidose I (MPS I) oder Morbus Pompe.

Diese vier Krankheiten können heute mit einer Enzymersatztherapie meist - je nachdem, in welchem Stadium der Krankheit die Diagnose erstellt wurde - ganz gut behandelt werden.

 

Herr Professor Stulnig, wie kann sich der nicht oder noch nicht informierte Laie diesen Vorgang und die Art der Behandlung vorstellen?

 

Antwort: Normalerweise sorgen Enzyme dafür, dass die im Stoffwechsel anfallenden Abfallstoffe in den Lysosomen, die für die Abfallbeseitigung der Zellen verantwortlich sind, entsorgt bzw. wieder aufgearbeitet werden. Wenn das in Folge des Enzymmangels nicht geschehen kann, sammeln sich die Abfallstoffe in den Zellen an und verursachen so Störungen im Stoffwechsel. Anfangs kann dies auch mit wenigen Einschränkungen verbunden sein. Im unbehandelten weiteren Verlauf kann es aber zur massiven Vergrößerung oder zum Untergang von Zellen führen und je nach Art des Defekts kommt es dann zu Schädigungen des Nervensystems, der Knochen, der Muskeln, Nieren und Milz, des Herzens und weiterer Organe.

Das dem jeweiligen Krankheitsbild entsprechende fehlende Enzym kann mittels einer seit 15 Jahren bewährten Infusionstherapie ersetzt werden. Dabei wird das fehlende Enzym, beim Morbus Gaucher beispielsweise die ß-Glukozerebrosidase, biotechnologisch hergestellt und dem Körper als Infusion zugeführt. Da Lysosomen auch Stoffe aus der Umgebung aufnehmen können, sind die eingesetzten Enzyme so modifiziert, dass sie sehr effizient in die Lysosomen gebracht werden. So können die in den Fresszellen (Makrophagen) gespeicherten Glukozerebroside abgebaut werden. Man kann dies mit der Insulinersatztherapie bei der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) vergleichen, nur dass eben nicht das fehlende Hormon Insulin sondern das fehlende Enzym ersetzt wird.

 

Herr Professor Stulnig, was passiert mit der Substanz im Körper?

 

Antwort: Wie alle Substanzen im Körper wird auch das zugeführte Enzym ß-Glukozerebrosidase wieder abgebaut. Aus diesem Grund muss die Infusionstherapie regelmäßig und ein Leben lang durchgeführt werden. Im Gegensatz zur symptomatischen Behandlung greift die Infusionstherapie direkt an der Ursache der Erkrankung. Daher spricht man auch von einer kausalen Therapie.

 

Herr Professor Stulnig, gilt dies für alle diese vier lysosomalen Speichererkrankungen?

 

Antwort: Mehr oder weniger ja. Seit Anfang 2006 steht allen Pompe Patienten neben der weiterhin wichtigen symptomatischen Therapie eine Infusionstherapie zur Verfügung. Diese Therapie ersetzt von „außen“ das fehlende Enzym saure Alfa Glukosidase und hilft Glykogen in den Lysosomen des Muskels abzubauen. Viele Patienten profitieren seitdem weltweit von dieser Therapie.

Auch das Krankheitsbild „Mukopolysaccharidose Typ I“, in der Vergangenheit auch als Morbus Hurler, Morbus Hurler-Scheie und Morbus Scheie bekannt, zählt zu den seltenen angeborenen lysosomalen Speicherkrankheiten. Bedingt durch einen genetischen Enzymdefekt, der zu einem Mangel des lysosomalen Enzyms alpha-Iduronidase führt, reichern sich Zuckermoleküle in fast allen Geweben und Organen des Körpers an. Das Enzym ist für den Abbau von Mukopolysacchariden im Körper zuständig. Diese langkettigen Zuckermoleküle sind am Aufbau von Binde- und Stützgewebe (z.B. Haut, Knorpel, Knochen, Gelenkflüssigkeiten) beteiligt. Ist der notwendige Abbau gestoppt, kommt es zur krankhaften Anreicherung von Speichersubstanzen, sogenannten Glykosaminoglykane (GAG), in den Zellen.

 

Herr Professor Stulnig, wie sehen zukünftige Therapieoptionen aus?

 

Antwort: Heute stehen zur Behandlung von LSDs wirksame Enzymersatztherapien zur Verfügung. Vielversprechende Entwicklungen gehen in Richtung orale Therapien (Tabletten), die eine massive Vereinfachung der Therapie für Patienten darstellen.

 

Herr Professor Stulnig, noch eine letzte Frage: Wo sind ihrer Meinung nach diese Patienten am besten betreut?

 

Antwort: Patienten mit LSDs gehören zweifelsohne an ein Stoffwechselzentrum!

 

 

 

Die vier LSD Erkrankungen im Einzelnen:

Morbus Gaucher

Morbus Gaucher ist eine autosomal rezessiv vererbbare lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Gen des Enzyms Beta-Glukozerebrosidase verursacht wird.
Aufgrund des Enzymmangels kommt es zur Substratakkumulation in den Zellen des retikulo-endothelialen Systems, vor allem in den Makrophagen. Die Folge sind einerseits Knochenschmerzen und -brüche, andererseits die Vergrößerung von Milz und Leber und Veränderungen im Blutbild. Der Morbus Gaucher tritt besonders häufig bei Patienten jüdischer Abstammung auf. Um irreversible Spätschäden bei dieser progredient verlaufenden Erkrankung zu vermeiden und den betroffenen Patienten eine normale Entwicklung sowie ein normales Leben zu ermöglichen, ist eine frühzeitige Diagnose und Therapieintervention notwendig. Daher sollten Patienten jedes Alters bei Verdacht zur Abklärung an ein Stoffwechselzentrum zugewiesen werden.

 

 

Morbus Pompe:

Morbus Pompe, auch als Saure-Maltase-Mangel bezeichnet, gehört zur Gruppe der Glykogen-Speicherkrankheiten (Glykogenosen) und wird als Glykogenose Typ II klassifiziert. Die seltene (1:40.000 Geburten) erblich bedingte Stoffwechselkrankheit macht sich überwiegend in der Muskulatur bemerkbar und wird daher auch zu den Myopathien gezählt.

Ursache ist ein genetischer Defekt des Enzyms Alpha-1,4-Glucosidase (Saure Maltase), der entweder in einem völligen Fehlen oder einer verminderten Aktivität resultiert. In der Muskulatur unterbleibt dadurch der Abbau des Glykogens, der Speicherform des Zuckers, zu Glucose. Das Glykogen lagert sich in den Lysosomen von Muskelzellen ab und zerstört diese. Die Restaktivität des Enzyms ist umgekehrt mit der Erkrankungsschwere korreliert. Beim infantilen Typ findet sich meist nur eine Enzymaktivität von <1%, beim juvenilen Typ zwischen 1 und 10% und beim adulten Typ bis zu 40%.

 

Morbus Fabry:

Fabry-Patienten speichern auf Grund der verminderten oder fehlenden Aktivität des Enzyms eine Fettsubstanz, die als Globotriaosylceramide oder Gb3 bezeichnet wird. Die Ablagerungen dieses Materials können zu extremen Schmerzen in den Fingern und Zehen, schwerwiegenden Nierenschädigungen und Hirnschlag führen. 

Die Erkrankung betrifft mehrere Systeme wie Nervensystem, Nieren, Herz und Blutgefäße. Die Diagnose ist auf Grund der Seltenheit und der großen Vielfalt der Symptome oft schwierig. Die Betroffenen haben ohne Therapie eine geringe Lebenserwartung und eine signifikant verminderte Lebensqualität. 


 

MPS I

Die Mukopolysaccharidose Typ I weist eine große klinische Unterschiedlichkeit auf:
Die schwerste Verlaufsform ist der Morbus Hurler (MPS I-H). Am anderen Ende des klinischen Spektrums steht der Morbus Scheie (MPS I S). Dazwischen existieren alle Übergänge mit unterschiedlicher Ausprägung, der Morbus Hurler/Scheie-Compound (MPS I H-S).
Es ist sehr wichtig zu bedenken, dass – welches Syndrom auch immer ein Kind hat – diese Erkrankung in ihren Auswirkungen sehr stark variieren kann.